La collaboration mondiale démontre la généralisabilité du modèle ViroTreat pour la découverte de médicaments antiviraux dirigés sur la cellule hôte, le rôle des protéines régulatrices clés et l’application à d’autres agents pathogènes viraux et à la réponse à la pandémie
NEW YORK, 21 juillet 2022 /CNW/ – DarwinHealth, Inc., une société new-yorkaise de découverte de médicaments anticancéreux et de biotechnologie, annonce la publication en ligne le 19 juillet 2022 deBiologie des communications(une publication à comité de lecture de NaturePortefeuille) un article fondateur axé sur de nouvelles approches de la découverte de médicaments antiviraux, intitulé Un modèle pour l’identification basée sur le réseau et le ciblage pharmacologique de programmes transcriptionnels aberrants permettant la réplication induits par une infection virale.(https://www.nature.com/articles/s42003-022-03663-8) Alors que la pandémie de COVID-19 reste un problème important dans de nombreux pays – exacerbé par les inquiétudes croissantes concernant les épidémies récurrentes attribuées à des variantes hautement infectieuses d’Omicron telles que BA.5, BA.2.75 et autres – il reste un besoin non satisfait de développement et de développement d’antiviraux des modèles de découverte de médicaments capables de prédire, de valider et d’exploiter avec précision et rapidité les effets thérapeutiques potentiels d’agents antiviraux établis et expérimentaux. Cela est particulièrement vrai pour identifier les médicaments antiviraux qui rendent les cellules hôtes infectées plus résistantes à l’infection virale – ce que l’on appelle la thérapie dirigée vers l’hôte – et qui ont donc le potentiel d’être efficaces en monothérapie ou en thérapie combinée pour maximiser l’efficacité clinique Médicaments approuvés par la FDA qui ciblent directement le virus par d’autres mécanismes. Dans ce contexte, les scientifiques de DarwinHealth et leurs collègues internationaux présentent et valident expérimentalement ViroTreat, un nouveau modèle de régulation expérimental basé sur un réseau intégré qui peut être déployé pour identifier rapidement les médicaments antiviraux qui ciblent la réponse de la cellule hôte au détournement viral dans un contexte de système cellulaire. Plus précisément, le modèle intègre des tests informatiques et expérimentaux pour : (a) identifier les aberrations du réseau de régulation, au niveau de la transcription (le point de contrôle viral), induites par une infection virale ; et (b) fournir des médicaments capables d’inhiber la réplication virale et l’infectivité en contrecarrant le détournement des mécanismes de régulation des cellules hôtes nécessaires à l’infection virale. Dans leur rapport, les scientifiques ont noté que, dans l’ensemble, 15 des 18 médicaments (83 %) dont l’efficacité était prédite selon leur méthodologie ont entraîné une réduction significative de la réplication du SRAS-CoV-2 sans affecter la viabilité cellulaire. En revanche, aucun des 12 médicaments sélectionnés comme témoins négatifs potentiels n’a montré d’activité antivirale significative. Les médicaments ont été classés par ordre de priorité en fonction de leur mécanisme d’action spécifique au contexte, élucidé expérimentalement et déterminé par des perturbations médicamenteuses dans des lignées cellulaires appropriées. Ce modèle de thérapie pharmacologique dirigée par l’hôte est entièrement généralisable et peut être développé pour identifier les médicaments ciblant les signatures des régulateurs maîtres basés sur les cellules hôtes induits par pratiquement n’importe quel agent pathogène. La publication est le résultat d’une collaboration multi-institutionnelle pour poursuivre une méthodologie axée sur la précision pour trouver des traitements pour le SRAS-CoV-2 et de nombreux autres virus et est le résultat d’une collaboration internationale entre différents scientifiques du Département de biologie des systèmes de Columbia University et l’Université de Floride (États-Unis), le Département des maladies infectieuses et de virologie moléculaire de l’Université de Heidelberg (Allemagne), le Centre de médecine de précision de l’Université de Berne (Suisse) et DarwinHealth Inc. (USA), qui a conçu et mené ce projet global. Dans un contexte difficile où les approches traditionnelles de dépistage des médicaments et la conception d’antiviraux spécifiques pour lutter contre les pandémies mondiales sont entravées par un manque de précision ou de très longues périodes de développement, le modèle ViroTreat que nous avons développé peut être considéré comme une méthode chimérique dans laquelle vous ciblez l’hôte avec de petites molécules qui rendent les cellules moins permissives aux infections virales et à la reproduction, a expliqué le Dr. Steve Boulant, auteur principal et professeur agrégé au Département de génétique moléculaire et de microbiologie du Florida State University College of Medicine physiologiquement exploitable dans le contexte de l’infection par le SRAS-CoV-2, ce qui nous a permis de développer ViroTreat rapidement et des agents prévisibles qui réduisent l’infectiosité . Ces avancées permettent d’étudier des agents pathogènes viraux nouveaux et existants, y compris la grippe, dans des modèles d’organites pertinents en quelques mois seulement, ajoutant à notre boîte à outils une nouvelle technologie essentielle qui sera précieuse pour les agents pathogènes émergents ainsi que les maladies virales existantes pour lesquelles plus des traitements efficaces et plus sûrs représentent un besoin non satisfait. L’application de l’analyse unicellulaire pour améliorer la précision de la découverte de médicaments antiviraux était une dimension clé de la conception expérimentale du modèle. Comme les analyses moléculaires effectuées au niveau des tissus peuvent facilement produire des signaux déformés ou mixtes générés par des cellules infectées et non infectées, l’application de la technologie unicellulaire était cruciale pour ce travail, explique l’auteur principal, le Dr. Directeur de la pharmacologie des systèmes unicellulaires chez DarwinHealth. Dans ce modèle, la technologie unicellulaire nous a permis de distinguer clairement les cellules infectées des cellules non infectées, amplifiant ainsi de manière unique les effets transcriptionnels du SRAS-CoV-2 sur les cellules hôtes infectées. Cela a permis à notre équipe d’identifier – en fait, de quantifier, à l’aide des niveaux d’activité protéique évalués par notre algorithme propriétaire VIPER – la signature virale spécifique induite chez l’hôte par le virus. et, par extension, la prédiction fiable des médicaments qui inhiberont la réplication pendant la phase d’infection virale. Les résultats de cet effort mondial ont identifié une nouvelle approche pour cibler les vulnérabilités des virus infectieux qui s’écarte des stratégies conventionnelles visant à la découverte de médicaments antiviraux. Ce travail démontre non seulement que le détournement viral des cellules hôtes à des fins de réplication ne se limite pas à exploiter les mécanismes nécessaires à la synthèse des ribonucléotides et des protéines ou à interférer avec les réponses immunitaires antivirales innées, mais s’étend également aux mécanismes qui régulent l’identité de la cellule hôte de transcription, en particulier ceux qui induisent un état phénotypique de la cellule hôte compatible avec la réplication virale, explique le Dr Mariano Alvarez, directeur de la sécurité de DarwinHealth. Fait important, nous avons montré que les mécanismes qui régulent l’identité transcriptionnelle des cellules arrêtées peuvent être précisément attribués. De plus, les interventions pharmacologiques, dont nous avions prédit qu’elles bloqueraient cette transition, ont effectivement enfermé les cellules dans un état résistant aux infections virales. Cette approche peut fournir un nouveau paradigme pour l’identification efficace des antiviraux dirigés contre l’hôte. Le succès de l’équipe repose sur des technologies et des modèles axés sur la découverte de médicaments anticancéreux développés au laboratoire Califano de l’Université Columbia. Ce qui est le plus remarquable, c’est qu’une méthodologie développée pour étudier les cellules cancéreuses et les programmes de développement fonctionne si efficacement pour hiérarchiser les médicaments contre une maladie hautement infectieuse, a noté le Dr Andrea Califano, co-fondateur de DarwinHealth et professeur/président du département des systèmes de biologie à Columbia. Université (https://news.columbia.edu/news/deciphering-cancer-messy-and-complex-were-here-it). La généralisabilité de l’approche suggère que cela pourrait conduire à une hiérarchisation rapide des traitements contre d’autres infections virales et de futures pandémies. Jusqu’à présent, la thérapie dirigée contre les cellules hôtes pour les infections virales est restée insaisissable. À notre connaissance, c’est la première fois qu’un modèle biologique expérimental et computationnel intégré d’infection virale est utilisé pour disséquer, cibler et reprogrammer avec succès la logique de régulation imposée à une cellule hôte par un agent pathogène infectieux afin de faciliter le détournement viral. déclare le Dr Gideon Bosker, PDG et co-fondateur de DarwinHealth. En tant que tel, le pipeline de recherche et développement dédié basé sur la technologie VIPER est idéalement positionné pour être exploité par des partenaires biopharmaceutiques pour cribler, découvrir et valider des agents pharmacologiques nouveaux et existants qui, en raison de leurs mécanismes de transmission du « virus contraceptif » au niveau transcriptionnel de la cellule hôte niveau, peut potentiellement être thérapeutiquement efficace contre un large éventail d’infections virales. De plus, les approches basées sur la thérapie dirigée sur la cellule hôte, comme celle que nous présentons, ciblant…
